第15章 第一个仿制药成了？
原料药行业主要可分为三大类：大宗原料药、特色原料药和专利药原料药。
为什么洛伐他汀的原料药供应商如此的嚣张？
归根到底还是因为这个产品刚到专利保护期，这些个外资巨头自认为自己就是唯一。
即便允许仿制，一没人能够真正的掌握他们的核心技术
殊不知，如此目中无人，早晚要吃亏。
苏沐不急。
既然他们要垄断原料药，那就让他们先玩着呗，毕竟之前承诺的是三个月的期限，苏沐还有时间。
一周之后，在苏沐的指导之下，关于洛伐他汀的工艺开发有了飞速的进步。
生物等效性试验的三批均一稳定的药物成功开发出来了。
每批一百万片的批量，一共三批。
从数据上看，这次的批间差异是最小的，而且也是最稳定。
“成了？！”
车间办公室，一个声音惊喜的响起。
紧接着，一脸激动的林国豪走了进来。
他不可置信的看着苏沐，想要得到肯定的答案。
苏沐笑眯眯的点点头：“成了。”
虽然只是第一步.....
他默默在心里加上了这句话，比起其他人显然显得更加平静。
BE批生产成功，只代表你有了能将药物生产成型的能力，关键还是要看药效。
也就是仿制药和原研药之间生物等效性差异。
“好啊！哈哈哈哈哈！”
林国豪突然仰头大笑起来：“你小子，我果然没看错人。”
他兴奋地拍了拍苏沐的肩膀。
苏沐却摇摇头：“这功劳可不是我一个人的，我也没做什么，主要还是张博和岗位操作人员的功劳。”
这话倒是不假，在苏沐看来，主要出力的人还是靠基层的员工，他顶多就是提了点小建议，不过是随手而为，倒也算不得多大的事。
可是，这话在张建民听来，就有些令人无地自容了。
毕竟，如果不是苏沐的帮助，能不能顺利完成整个工艺都是问题，更不用谈什么等效性试验了。
“苏沐老弟，你这话可就有些打击人了，研发项目虽然是我负责没错，可是你刚来，就解决了一直困扰我的大问题。”
“本来，在我的预期之中，完成这个产品的工艺设计，起码要一年。”
“可是，你以来，一切就都变了！”
“你说，咱们两个谁的功劳最大？”
张建民向来有一说一，他不是一个虚伪的人，没人比他更清楚苏沐对于这个项目的重要性。
所以，这话，完全是发自他的肺腑。
林国豪显然没料到这一向只对学问感兴趣的张建民对苏沐竟然如此推崇。
这还是他第一次听到张建民夸别人。
“张博过誉了.........”
苏沐无奈的摇摇头，随即转移话题：“眼下，三批药物已经生成完成，临床试验的结果最快能够在什么时候出来？”
这话让在场的人都从刚刚成功的喜悦中回过神来。
仿制药是否成功的评判依据，不单单在于工艺是否稳定和可控。
还是要靠数据说话，需要药效学数据、生物学数据以及与参比制剂的对比数据等综合评价。
总之，没有合格的、符合要求的试验数据，一切都是空谈。
张建民叹口气：“再快也还需要一个月左右时间，才能得到结果，不过，你放心吧，绝对不会超过三个月。”
“嗯，一个月应该没什么问题。”
苏沐淡淡道。
时间有些紧张，但也没办法，搞药物马虎不得，该一步一个脚印就得一步一个脚印。
有了足够多的试验数据，才能在提交申报资料的时候更加顺利。
到了临床试验这一步，苏沐就做不了什么了，剩下的只有等待。
“一个月？！！！”
林国豪听到这个消息却是大吃一惊。
这个消息太震撼了。
要知道，现在仿制洛伐他汀才刚刚起步，一切都是摸索阶段，就算有苏沐的帮忙也只是勉强完成了生物等效性试验批次的生产。
距离真正出成果还有不小的距离。
可是..........
现在居然告诉他三个月内可以得出试验结果，这怎么可能？！！
虽然，当初苏沐是承诺过三个月内实现药物上市，但他只当做是对方在开玩笑，没有真的放在心上。
搞药品的，哪个不是数以千万，上亿的往里面砸钱。
即便是仿制药，一年甚至几年能出成果已经算是不错了。
苏沐眨了眨眼：“林总觉得有问题？”
林国豪连忙摇头。
开玩笑。
洛伐他汀的仿制取得了如此突破性进展，他哪呢有什么问题？
只是........
“苏沐老弟就这么有信心？”
林国豪见苏沐一副胸有成竹的模样，忍不住问道。
他还是担心步子跨的太大了。
年轻人有活力是好事，可是太过急于求成，可能会适得其反。
张建民是一个搞学术的人，有一说一，他说一个月，必然是有自己的根据。
但是，林国豪从对方的语气里能够听出来，他能如此自信的根源在苏沐身上。
看来，开发洛伐他汀工艺的这段时间，两人没少交流。
苏沐微微一笑：“信心嘛，自然是有的，毕竟林总可是在我身上压了整幅身家，必然不能辜负你的期待.........”
这话，多少有些玩笑的意味。
不过，在林国豪看来，这小子..........透露出的那是绝对的自信，或者说是自负？
他心情大爽。
“好，既然苏沐老弟对自己这么有信心，我也就拭目以待。”
林国豪很欣慰。
他没看错人，也没白费他对苏沐的信任。
他早就把苏沐当做未来公司的核心培养，希望将来的洛伐他汀能成为公司排面。
这种寄托和付出并没有白费，因为苏沐给了他足够的惊喜。
.......
苏沐回去了，带着一堆材料，即便生物等效性实验顺利通过，那也不过是开始。
真正的考验还在后面……
仿制药一致性评价能否顺利通过，可不是仅仅光凭一大堆实验数据就能够决定。
什么叫一致性?
除了生物等效性这个核心要素之外，还包括了……
你的注册工艺与实际生产工艺的一致性、研发数据与申报资料的一致性、现场操作与文件资料的一致性等等。
这些内容的考察，如何做到？
那就要靠现场检查，要看监管机构对企业的生产现场是否认可……
仿制药一直评价的现场核查，一般都是在提交注册资料之后进行，这里面涉及到了十分庞杂的内容。
简要的说，GMP现场核查要求制药生产企业应具备良好的生产设备，合理的生产过程，完善的质量管理和严格的检测系统，确保最终产品质量符合法规要求。
国内从1995开始颁布了关于药品GMP认证的相关条款，虽然经过了几次调整，但现场核查的内容和范围大体都差不多，只是趋势上来讲，是越来越严了。
按照苏沐的了解，这个时期的现场核查力度，已经不小了。
“就是不知道到时候是国家局派人下来，还是省局.......”
对于这点，苏沐没底，所以只能尽可能先保证提交的资料没有什么问题。
一般来讲，省局的检查是相对来讲更加宽松一些，国家局的要求要更严格一些。
特别是设计到注射剂、放射性药品及生物制品的药品生产企业的认证工作，都是由最高局负责。
洛伐他汀这个药品，并不算高危药品，应该倒也不会需要最高层直接出马，但是也说不准。
1998年国家药品监管司成立后，建立了国家药品监督管理局药品认证管理中心，对未取得药品GMP认证证书的，不得发给《药品生产企业许可证》。
所以，现场核查如果不通过，即便你成功搞出了药品，开发出了合适的工艺，你也卖不出药品。
制药行业，可不是街边零售店，无证经营可是足够你把牢底坐穿了。
98年成立国家药品监管司的同时，还颁布了第一版《药品生产质量管理规范》(GMP)。
这就是制药行业需要遵守的基本规范，也是现场核查的主要依据。
只要违反一其中一个条款，意味着企业的失败，就必须整改。
只不过，受限于当时国内医药行业发展的局限，法规里的很多内容都是照搬的欧美，其实一部分内容不适用于国内的现状。
所以，之后在2010年10月19日审议通过修订版的GMP，从2011年3月1日起施行，并且一直沿用到了2024年。
当然，新版GMP其实还是以欧盟GMP为基础，这主要还是考虑到了国情和国家方针，欧洲才是未来国内医药出口的紧密合作伙伴。
这是后话，苏沐目前还没有考虑出口这个层面，一口吃不成胖子，还是得一步一个脚印的来。
但，研究好政策的导向才能抓住企业发展的方向，这点苏沐可是有天然的优势，毕竟没人比他更懂未来医药行业发展的趋势了。
查了查最近药品监管司的官网，苏沐果然发现了上面最近在强调推动一致性评价现场核查工作重点内容。
“看来，改革的脚步已经开始了，上面有了动作，行业的风向也就要变了。”
以前是害怕仿制药出事情，现在是推动改革，这个变化，意味着什么不言而喻.......
不过，这也是必然的趋势，一位全盘否定仿制药，肯定不行，毕竟药品这个东西关乎民生，百姓没药吃，那可不是一般的社会问题，这可是要出乱子的。
再过两年，药神的风吹遍全国，就会把仿制药推到顶点，这泼天的富贵，自己凭良心挣，应该也合理吧？
苏沐嘴角挂着微笑，除了等待生物等效性实验的结果，一切还是得看一致性评价现场核查能不能通过。
“10版的新规，毕竟还是在国外先进管理经验的基础上改进的，以国内目前的状况，基本上百分之七八十的企业都不可能完全达到要求。”
“光是厂房施设、硬件这一块就得淘汰一半企业..........”
所以，考虑到国内外的差距，刚开始的时候，上面给了一个缓冲期，可以给企业一个整改的时间。
“只不过，如今一致性评价下的尺度究竟如何，倒是很难预料。”
新版认证资料有哪些?
包括了药品生产管理和质量管理自查情况，包括企业生产和质量管理情况、缺陷项目的改正情况及企业组织机构，是否有依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员等等的基本公司概况。
还有涉及到车间业周围环境图、总平面布置图、仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图等等。
内部结构，包括更衣室、盥洗间、人流和物流通道、气闸等，并标明人、物流向和空气洁净度等级这些细节内容。
申请认证型或品种的工艺流程图，并注明主要过程控制点及控制项目，也就是药品生产的关键要点。
除此之外还有几十页纸的内容，这些都是检查的关键点，哪怕一个地方出错，前期的所有努力都是白费。
所以，一个药品想要成功上市，并没有大多数人认为那么简单，他其中要经历的坎坷，远比你想象的复杂很多。
因此，在进行注册资料和核查资料提交之前，苏沐是慎之又慎，不敢有一点马虎。
一旦你的资料出现了错误，那就是意味着上面来检查的时候，可能与你现场实际对不上，这就是缺陷，就有权要求你进行整改，有权判定你检查不通过。
解释？
不不不.......
没人会想听你的解释，说你不合格就是不合格，所用的解释都是苍白的，都是在辩解。
这个行业的严苛程度超出多数人的想象，只不过大多人并不了解。
简单来讲，药品行业的一切举措，把留给人犯错的空间都限制在了实验室阶段，在最初工艺设计的时期，后面一切流程，只要按照规定的要求去做，就极少概率会出现危及人身体健康的情况。
当然，新药除外，没人敢确定新药会带来怎么的副作用。
相反，经历过时间考验的仿制药，在苏沐看来反而更值得信任。
这也是苏沐为什么热衷于仿制药开发的原因，除了成本周期之外，新药的不确定性也是一个极大的风险。
他不是一个多么伟大的人，也没有那个能力和魄力去搞那些看不到未来的新药。
起码他现在还没这个能力............
为什么洛伐他汀的原料药供应商如此的嚣张？
归根到底还是因为这个产品刚到专利保护期，这些个外资巨头自认为自己就是唯一。
即便允许仿制，一没人能够真正的掌握他们的核心技术
殊不知，如此目中无人，早晚要吃亏。
苏沐不急。
既然他们要垄断原料药，那就让他们先玩着呗，毕竟之前承诺的是三个月的期限，苏沐还有时间。
一周之后，在苏沐的指导之下，关于洛伐他汀的工艺开发有了飞速的进步。
生物等效性试验的三批均一稳定的药物成功开发出来了。
每批一百万片的批量，一共三批。
从数据上看，这次的批间差异是最小的，而且也是最稳定。
“成了？！”
车间办公室，一个声音惊喜的响起。
紧接着，一脸激动的林国豪走了进来。
他不可置信的看着苏沐，想要得到肯定的答案。
苏沐笑眯眯的点点头：“成了。”
虽然只是第一步.....
他默默在心里加上了这句话，比起其他人显然显得更加平静。
BE批生产成功，只代表你有了能将药物生产成型的能力，关键还是要看药效。
也就是仿制药和原研药之间生物等效性差异。
“好啊！哈哈哈哈哈！”
林国豪突然仰头大笑起来：“你小子，我果然没看错人。”
他兴奋地拍了拍苏沐的肩膀。
苏沐却摇摇头：“这功劳可不是我一个人的，我也没做什么，主要还是张博和岗位操作人员的功劳。”
这话倒是不假，在苏沐看来，主要出力的人还是靠基层的员工，他顶多就是提了点小建议，不过是随手而为，倒也算不得多大的事。
可是，这话在张建民听来，就有些令人无地自容了。
毕竟，如果不是苏沐的帮助，能不能顺利完成整个工艺都是问题，更不用谈什么等效性试验了。
“苏沐老弟，你这话可就有些打击人了，研发项目虽然是我负责没错，可是你刚来，就解决了一直困扰我的大问题。”
“本来，在我的预期之中，完成这个产品的工艺设计，起码要一年。”
“可是，你以来，一切就都变了！”
“你说，咱们两个谁的功劳最大？”
张建民向来有一说一，他不是一个虚伪的人，没人比他更清楚苏沐对于这个项目的重要性。
所以，这话，完全是发自他的肺腑。
林国豪显然没料到这一向只对学问感兴趣的张建民对苏沐竟然如此推崇。
这还是他第一次听到张建民夸别人。
“张博过誉了.........”
苏沐无奈的摇摇头，随即转移话题：“眼下，三批药物已经生成完成，临床试验的结果最快能够在什么时候出来？”
这话让在场的人都从刚刚成功的喜悦中回过神来。
仿制药是否成功的评判依据，不单单在于工艺是否稳定和可控。
还是要靠数据说话，需要药效学数据、生物学数据以及与参比制剂的对比数据等综合评价。
总之，没有合格的、符合要求的试验数据，一切都是空谈。
张建民叹口气：“再快也还需要一个月左右时间，才能得到结果，不过，你放心吧，绝对不会超过三个月。”
“嗯，一个月应该没什么问题。”
苏沐淡淡道。
时间有些紧张，但也没办法，搞药物马虎不得，该一步一个脚印就得一步一个脚印。
有了足够多的试验数据，才能在提交申报资料的时候更加顺利。
到了临床试验这一步，苏沐就做不了什么了，剩下的只有等待。
“一个月？！！！”
林国豪听到这个消息却是大吃一惊。
这个消息太震撼了。
要知道，现在仿制洛伐他汀才刚刚起步，一切都是摸索阶段，就算有苏沐的帮忙也只是勉强完成了生物等效性试验批次的生产。
距离真正出成果还有不小的距离。
可是..........
现在居然告诉他三个月内可以得出试验结果，这怎么可能？！！
虽然，当初苏沐是承诺过三个月内实现药物上市，但他只当做是对方在开玩笑，没有真的放在心上。
搞药品的，哪个不是数以千万，上亿的往里面砸钱。
即便是仿制药，一年甚至几年能出成果已经算是不错了。
苏沐眨了眨眼：“林总觉得有问题？”
林国豪连忙摇头。
开玩笑。
洛伐他汀的仿制取得了如此突破性进展，他哪呢有什么问题？
只是........
“苏沐老弟就这么有信心？”
林国豪见苏沐一副胸有成竹的模样，忍不住问道。
他还是担心步子跨的太大了。
年轻人有活力是好事，可是太过急于求成，可能会适得其反。
张建民是一个搞学术的人，有一说一，他说一个月，必然是有自己的根据。
但是，林国豪从对方的语气里能够听出来，他能如此自信的根源在苏沐身上。
看来，开发洛伐他汀工艺的这段时间，两人没少交流。
苏沐微微一笑：“信心嘛，自然是有的，毕竟林总可是在我身上压了整幅身家，必然不能辜负你的期待.........”
这话，多少有些玩笑的意味。
不过，在林国豪看来，这小子..........透露出的那是绝对的自信，或者说是自负？
他心情大爽。
“好，既然苏沐老弟对自己这么有信心，我也就拭目以待。”
林国豪很欣慰。
他没看错人，也没白费他对苏沐的信任。
他早就把苏沐当做未来公司的核心培养，希望将来的洛伐他汀能成为公司排面。
这种寄托和付出并没有白费，因为苏沐给了他足够的惊喜。
.......
苏沐回去了，带着一堆材料，即便生物等效性实验顺利通过，那也不过是开始。
真正的考验还在后面……
仿制药一致性评价能否顺利通过，可不是仅仅光凭一大堆实验数据就能够决定。
什么叫一致性?
除了生物等效性这个核心要素之外，还包括了……
你的注册工艺与实际生产工艺的一致性、研发数据与申报资料的一致性、现场操作与文件资料的一致性等等。
这些内容的考察，如何做到？
那就要靠现场检查，要看监管机构对企业的生产现场是否认可……
仿制药一直评价的现场核查，一般都是在提交注册资料之后进行，这里面涉及到了十分庞杂的内容。
简要的说，GMP现场核查要求制药生产企业应具备良好的生产设备，合理的生产过程，完善的质量管理和严格的检测系统，确保最终产品质量符合法规要求。
国内从1995开始颁布了关于药品GMP认证的相关条款，虽然经过了几次调整，但现场核查的内容和范围大体都差不多，只是趋势上来讲，是越来越严了。
按照苏沐的了解，这个时期的现场核查力度，已经不小了。
“就是不知道到时候是国家局派人下来，还是省局.......”
对于这点，苏沐没底，所以只能尽可能先保证提交的资料没有什么问题。
一般来讲，省局的检查是相对来讲更加宽松一些，国家局的要求要更严格一些。
特别是设计到注射剂、放射性药品及生物制品的药品生产企业的认证工作，都是由最高局负责。
洛伐他汀这个药品，并不算高危药品，应该倒也不会需要最高层直接出马，但是也说不准。
1998年国家药品监管司成立后，建立了国家药品监督管理局药品认证管理中心，对未取得药品GMP认证证书的，不得发给《药品生产企业许可证》。
所以，现场核查如果不通过，即便你成功搞出了药品，开发出了合适的工艺，你也卖不出药品。
制药行业，可不是街边零售店，无证经营可是足够你把牢底坐穿了。
98年成立国家药品监管司的同时，还颁布了第一版《药品生产质量管理规范》(GMP)。
这就是制药行业需要遵守的基本规范，也是现场核查的主要依据。
只要违反一其中一个条款，意味着企业的失败，就必须整改。
只不过，受限于当时国内医药行业发展的局限，法规里的很多内容都是照搬的欧美，其实一部分内容不适用于国内的现状。
所以，之后在2010年10月19日审议通过修订版的GMP，从2011年3月1日起施行，并且一直沿用到了2024年。
当然，新版GMP其实还是以欧盟GMP为基础，这主要还是考虑到了国情和国家方针，欧洲才是未来国内医药出口的紧密合作伙伴。
这是后话，苏沐目前还没有考虑出口这个层面，一口吃不成胖子，还是得一步一个脚印的来。
但，研究好政策的导向才能抓住企业发展的方向，这点苏沐可是有天然的优势，毕竟没人比他更懂未来医药行业发展的趋势了。
查了查最近药品监管司的官网，苏沐果然发现了上面最近在强调推动一致性评价现场核查工作重点内容。
“看来，改革的脚步已经开始了，上面有了动作，行业的风向也就要变了。”
以前是害怕仿制药出事情，现在是推动改革，这个变化，意味着什么不言而喻.......
不过，这也是必然的趋势，一位全盘否定仿制药，肯定不行，毕竟药品这个东西关乎民生，百姓没药吃，那可不是一般的社会问题，这可是要出乱子的。
再过两年，药神的风吹遍全国，就会把仿制药推到顶点，这泼天的富贵，自己凭良心挣，应该也合理吧？
苏沐嘴角挂着微笑，除了等待生物等效性实验的结果，一切还是得看一致性评价现场核查能不能通过。
“10版的新规，毕竟还是在国外先进管理经验的基础上改进的，以国内目前的状况，基本上百分之七八十的企业都不可能完全达到要求。”
“光是厂房施设、硬件这一块就得淘汰一半企业..........”
所以，考虑到国内外的差距，刚开始的时候，上面给了一个缓冲期，可以给企业一个整改的时间。
“只不过，如今一致性评价下的尺度究竟如何，倒是很难预料。”
新版认证资料有哪些?
包括了药品生产管理和质量管理自查情况，包括企业生产和质量管理情况、缺陷项目的改正情况及企业组织机构，是否有依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员等等的基本公司概况。
还有涉及到车间业周围环境图、总平面布置图、仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图等等。
内部结构，包括更衣室、盥洗间、人流和物流通道、气闸等，并标明人、物流向和空气洁净度等级这些细节内容。
申请认证型或品种的工艺流程图，并注明主要过程控制点及控制项目，也就是药品生产的关键要点。
除此之外还有几十页纸的内容，这些都是检查的关键点，哪怕一个地方出错，前期的所有努力都是白费。
所以，一个药品想要成功上市，并没有大多数人认为那么简单，他其中要经历的坎坷，远比你想象的复杂很多。
因此，在进行注册资料和核查资料提交之前，苏沐是慎之又慎，不敢有一点马虎。
一旦你的资料出现了错误，那就是意味着上面来检查的时候，可能与你现场实际对不上，这就是缺陷，就有权要求你进行整改，有权判定你检查不通过。
解释？
不不不.......
没人会想听你的解释，说你不合格就是不合格，所用的解释都是苍白的，都是在辩解。
这个行业的严苛程度超出多数人的想象，只不过大多人并不了解。
简单来讲，药品行业的一切举措，把留给人犯错的空间都限制在了实验室阶段，在最初工艺设计的时期，后面一切流程，只要按照规定的要求去做，就极少概率会出现危及人身体健康的情况。
当然，新药除外，没人敢确定新药会带来怎么的副作用。
相反，经历过时间考验的仿制药，在苏沐看来反而更值得信任。
这也是苏沐为什么热衷于仿制药开发的原因，除了成本周期之外，新药的不确定性也是一个极大的风险。
他不是一个多么伟大的人，也没有那个能力和魄力去搞那些看不到未来的新药。
起码他现在还没这个能力............
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